中性理论六十年

今年是中性理论提出的六十周年,翻到以前的写的一篇小文纪念一下。

中性突变——随机漂变假说 
木村资生的分子演化理论的“中性突变——随机漂变假说”即“中性演化学说”,简单地可以比喻为:很大的一群人去买彩票,假设没有内幕操作,这个群体中每一个中奖的概率应该是一样(和你的肤色、学理、财富无关,也就是没有选择偏好)。在理论群体学的文章中,你会常常看到这样的描述:

In a random mating population of effective size N, …

木村中性理论的主要内容有:在分子水平上,大多数生物演化和物种内的大多数变异,不是由自然选择引起的,而是通过那些对选择呈中性或近中性的突变等位基因的遗传漂变(genetic drift)累积引起的。从中性学说出发,可以得出进化速率保持每年每个位置恒定的结论。同源蛋白质如同工酶所具有的丰富的多态性表明,这些生物大分子具有同样的高级结构,都能很好地完成其生物功能,它们之中哪一个也不比别的分子更优越。也就是说,在分子水平上,不考虑有利突变。假基因是一些失去功能的基因,完全不受自然选择淘汰。事实证明,假基因的碱基替换确实不受限制,其进化速率等于分子的突变率。 分子演化有五大特征:

(1)对每种生物大分子而言,只要分子的三级结构与功能基本不变,那么各个演化路线,以突变替代表示的演化速率大致保持每年在每个位置上恒定。
(2)机能较次要的分子或分子片段的进化速率,高于机能较重要的分子或分子片段的进化速率。
(3)在分子演化进程中,使分子现存结构和功能破坏较小的突变比破坏较大的突变有更高的替换率。
(4)基因重复通常发生在一个具有新功能的基因出现之前。
(5)明显有害的选择净化和选择上呈中性的或轻微有害的突变随机固定,比明显有利突变的正达尔文选择更为频繁。

以上五个特征中(1)和(5)是最基本的特征。

中性学说打破了以达尔文的自然选择学说的统治地位,在当时引起学术学界的相当大的反响,甚至神学也参和进来,其影响远远超出了群体遗传学,甚至演化生物学范围。随着生物学科的发展和大规模物种的基因组测序工作的展开,中性学说在得到更多数据的支持,其正确、有效将得到更好的认识。任何一种的理论的出来都不是一帆风顺的,我们因该向木村学习,淡然面对挑战质疑,踏实做好、做精自己的理论。科学是喜欢论战的,我们不应该扼杀不同的声音和论调。当然,我们反对一切伪科学、反科学的东西!
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木村资生(Motoo Kimura,1924-1994),日本遗传学家,群体遗传学家,演化生物学家。他是分子演化理论的开创者,以其分子水平的中性突变理论而闻名于科学界。

早年求学
木村于1924年出生于日本爱知县的罔崎市( Okazaki, Aichi Prefecture)的一个富商家庭。 殷实的家庭,使他从小就在父亲的熏陶下喜欢养植物。木村读中学时就表现出了极高的数学天赋,但在后来去大学深造的专业选择时,他的老师建议他去学植物学(当年,Planck准备去读数学时,他老师也建议去做物理!)。这样,木村进入了京都帝国大学(Kyoto Imperial University)学习植物学。在大学的大部分时间里,木村学习了遗传学并常去木原均的实验室参加讨论和学习。木原均是日本现代遗传学的开创者,在小麦遗传学中有杰出的贡献。木村本来就对生物统计学、概率论、数理统计和热力学很感兴趣,他在一个做统计物理研究的亲戚的影响下,学了统计物理里的扩散理论(difussion theory)。此时的他立志成为一名理论遗传学家,希望像美国遗传学家Wright一样把遗传学和生物统计学结合起来。

1947年,木村从京都大学硕士毕业,并到木原均的实验室里工作了两年。那时日本遗传学家大都没有受过数量遗传学训练,木原均实验里受到很多人对木村折腾数学理论不屑一顾。1949 年,经木原均推荐,木村进入在三岛郡刚建立的日本国家遗传学研究所(National Institute of Genetics)工作。木村是在木原均的支持下固执地坚持自己的理想。也就是在这个期间,木村系统学完了赖特(S. Wright)1931年在Genetics上的论文“Evolution in Mendelian Populations”,开始了他的群体遗传学研究。

1953年夏天,木村在富布赖奖学金的支持下,去美国Iowa州立学院(后来发展为Iowa大学)读博士, 由于Iowa的导师不支持木村的研究,木村稍后转到威斯康星大学Crow的门下读博士。此时,从芝加哥大学退休的Wright也来到威斯康星大学。Wright很欣赏木村的数学功底和生物直觉,他每个在星期在固定地和木村讨论群体遗传学的问题。此时的木村在学术上如鱼得水,进步很快,在Wright的推荐下参加了1955的冷泉港会议,并在那发表了木村的关于Fokker-Planck方程的精确。 1954-1956年间是木村学术生涯的的第一个黄金时期,他在Wright的指导和与克劳的合作中做了许多卓有成效的工作。赖特和木村惺惺相惜,但是他俩从未一起署名写过文章。木村在威斯康辛把随机理论非常漂亮地和群体遗传学结合起来,为他以后的中性突变理论奠基了数学基础。

日本国立遗传所时期的研究
1956年6月,木村在遗传学系教授克劳的指导下,获威斯康星大学博士学位,同年7月回到日本国家遗传学研究所继续他的群体遗传学研究。二战后,日本国内的生活还是比较艰苦,但他坚持留在日本继续他的群体遗传学的研究。在之后的几次短期访美期间,木村也作出了非常漂亮的成果。
1967 年,木村接收了刚从北卡罗州立大学生物统计系毕业的太田明子(Ohta)。Ohta是数学功底超强的女学者,她太低调以至许多人忽略了她在分子演化中地位。她与木村的合作最终实现了木村的愿望:木村让太田对进化过程中氨基酸的替换速率作估算,木村从他的计算氨基酸替换速率推算哺乳动物基因组的碱基替换速率的结果时,惊奇地发现,碱基替换大约每两年发生一次。而依据霍尔丹(J.B.S.Haldane)的自然选择代价概念推导,每发生一次突变替换平均约需300个世代左右,两者差距上太大,演化的速率太快了!木村意识到,在分子水平上大部分突变并没有被自然选择淘汰,自然选择对它们呈中性,群体中的中性等位基因的固定(fixation)是通过突变的随机漂变的平衡来实现的,他们的存活下来的概率是随机的(“运气”问题)。这样,木村提出了突变中性的分子演化理论。这个结果为他早年和Crow提出有限位点模型(infinite site model)找到了实际的生物学依据。

1980年,木村提出估算突变替换的双常数模型,也对分子生物学和演化生物学的做了最大贡献。1983年,木村在完成划时代的巨著:“The Neutral Theory of Molecular Evolution.”,之后他的身体状况很不好,渐渐离开科研的第一线。

木村的后期
木村提出中性理论学说后,一直致力于该理论的传播和完善,他培养和影响了一大批日本学者从事群体遗传的研究,比如 Nei、Ohta、Takahata、Maruyama等人就是中性学派和演化理论的世界级的大师。木村后期的性格趋于古板和固执,以至有些显得有点过头了;他和反对他理论的人很少交往,Ohta提出了近中性理论他也对之不热衷。木村的晚年很难和通行沟通,除了克劳能理解他以外,很多人觉得他太敏感了。

木村晚年很重他在科学界的地位,他获得了一系列的生物学界的荣誉和奖项,也数次被提名诺贝尔奖项候选人。木村 1994年突然死于他70寿辰的宴会上,他之前饱受肌萎缩性脊髓侧索硬化症的折磨,身体很虚弱。 随着木村的突然去世,演化理论的的大师又少了一个。

木村的贡献
木村的研究成果很多主要集中在以下课题:

1. Random gene frequency drift 随机漂变理论
2. Fluctuation in selection intensity 随机波动的选择强度
3. Population structure 群体遗传学的结构
4. Linkage and recombination 连锁和重组
5. Evolutionary advantages of sexual reproduction 性选择的进化优势
6. Natural selection 自然选择
7. Meiotic drive 减数分裂的驱动力
8. Genetic load 遗传载荷 9. Inbreeding systems 繁殖系统
10. Evolution of quantitative characters 进化的数量特征
11. Probability and time of fixation or extinction (突变的)固定和消失时间的概率(密度)和时间
12. Age of alleles and reversibility 等位基因的年代和(突变的)可逆性
13. Intergroup selection 种间选择
14. Infinite allele, infinite site, and ladder models 有限的等位基因、有限位点及梯子模型
15. Molecular evolution 分子进化
16. Nucleotide substitutions 核酸替换率
17. Molecular clock 分子钟
18. Neutral theory 中性理论

木村在应用数学、群体遗传学和进化生物学方面做出杰出贡献。他的分子进化的中性学说是自达尔文提出自然选择学说以后出现的一个最有创造性、最重要的理论,在进化生物学领域占有一席之地。木村理论的影响对现代生物学(特别是基因组生物学的研究),产生了巨大的影响,木村学成回日本,给日本的科学,特别是遗传学带了新的希望,并给日本培养了一大批优秀的学者。这是很值得我们学习的,1960s的日本比我们现在差不多,可日本但时已有相当一部分学者在日本工作,比如作数学的Ito(赫赫有名的Ito随机积分)、做物理汤川秀树、坂田昌一、江崎玲於奈….

木村资生给我们的启示
1. 数学很重要。 木村的学生物,看不懂Wright的文章,就去学数学到用最新的数学理论描绘了群体遗传学的新局面。并打破了以杜布赞斯基(Dobzansky)为主的综合进化论在群体遗传学领域里一统天下的局面。木村的框架里面数学占据了很重要的位置,他的合作者、学生Tomoko Ohta, Naoyuki Tankahata, Takeo Maruyama 都是数学很强的学者。

2. 生物直觉很重要 木村的文章几乎都有一个很清晰的生物问题,这也许就是为什么他能大胆提出中性理论的底气吧。

看了Crow纪念木村的文章,觉得很中肯,Crow是木村的导师和合作者,是最了解木村的人之一,我就以Crow对木村的个人评价来结束本文:

 What about KIMURA as a person? He was complex. I found him a pleasant conversationalist, with a broad knowledge of both Eastern and Western culture. His interests were catholic and he had a wide-ranging curiosity. He enjoyed science fiction, particularly ARTHUR CLARKE. He was impressed by the powerful writing of SOPHOCLES, which e picked up as a paper back. He admired BERTRANRDU SSELL. Over the years we had many fruitful discussions, including a number of friendly scientific disagreements. With his close friends he was generous, helpful, and appreciative. But others saw a different side. He could be selfcentered, demanding, and dogmatic. As he grew older, his interests narrowed, and he became increasingly concerned for his place in scientific history and more obsessive about his neutral theory. He was becoming recognized throughout the world, and in Japan he was a celebrity. Ironically, these traits increased with his growing scientific recognition. Scientific disagreements became personal and several felt his barbs. But the scars will disappear as people measure them against his sterling accomplishments.

参考资料

  •   Kimura, Motoo (1968). “Evolutionary rate at the molecular level” ,Nature 217: 624–626
  •   Watterson, G.A. (1996). “Motoo Kimura’s Use of Diffusion Theory in Population Genetics”. Theoretical Population Biology 49 (2): 154–188.
  •  Kimura, Motoo (1983). The Neutral Theory of Molecular Evolution. Cambridge University Press. ISBN 0-521-23109-4.
  •  Crow, James F. (1996). “Memories of Mot?”. Theoretical Population Biology 49: 122–127.
  •  Wen-Hsiung Li*,Kimura’s Contributions to Molecular Evolution, theoretical population biology 49, 146-153 (1996)
  •  Motoo Kimura, Population Genetics, Molecular Evolution, and the Neutral Theory (Selected Papers) Edited and with Introductory Essays by Naoyuki Takahata, The University of Chicago Press.

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